A la recherche de solutions naturelles pour rester en bonne santé, les consommateurs se tournent couramment vers les produits à base de plantes. Objet d’une règle dédiée n°21, le nouveau cadre réglementaire européen toujours plus exigeant en termes de qualité et de sécurité, reconnaît et permet l’utilisation de produit à base de substances complexes notamment d’origine naturelle, dans un contexte thérapeutique allopathique.
Des valves cardiaques aux emplâtres adhésifs pour prothèses de hanche, du thermomètre au lit médicalisé́ et des préservatifs aux produits à base de substances, le Dispositif Médical est présent quotidiennement dans nos vies et joue un rôle essentiel pour contribuer au bien-être des personnes.
Dans un contexte de changement réglementaire, nous souhaitons vous apporter quelques éclairages sur les principales évolutions apportées par ces nouveaux textes toujours plus exigeants ainsi que sur le parcours de la certification de conformité́.
Une inflation de règles et de critères
La définition du dispositif médical telle que proposée à l’article 2 du règlement 2017/745 couvre des destinations et des utilisations médicales extrêmement larges, allant du diagnostic au traitement d’une maladie, de l’investigation au remplacement d’une blessure ou d’un handicap.
Cette nouvelle définition met également en exergue que le moyen par lequel l’action est obtenue ne doit pas être pharmacologique, immunologique ou métabolique mais qu’en revanche, ceux-ci peuvent y contribuer.
Tous les dispositifs médicaux ne présentent pas le même niveau de risque quant à leur utilisation, les exigences les concernant sont différentes et la classe à laquelle le dispositif médical appartient est fonction de sa criticité́, mesurée en fonction du risque potentiel que peut encourir le patient, le personnel soignant et toute autre personne susceptible d’utiliser le dispositif.
En outre, dans l’hypothèse où parmi les 22 règles posées par le règlement, plusieurs seraient applicables, la classification retenue est la plus élevée.
« Sous l’égide de la directive 93/42/CEE, il existait 18 règles pour 56 critères,
le règlement 2017/745 propose désormais 22 règles et 80 critères »
Quatre nouvelles règles sont également introduites et concernent :
· Les dispositifs contenant un nanomatériau : fil de sutures, implants orthopédiques...
· Les dispositifs invasifs non chirurgicaux destinés à administrer des médicaments par inhalation : machine, kit, dispositifs de connexion et solutions...
· Les dispositifs composés de substances ou de combinaisons de substances qui sont destinées à être introduites dans le corps humain par un orifice du corps ou par application sur la peau et qui sont absorbées par le corps humain ou dispersées localement : sirop pour la toux, comprimés pour corriger un trouble digestif (estomac, tractus gastro-intestinal)...
· Les dispositifs actifs thérapeutiques ayant une fonction de diagnostic intégrée ou incorporée qui détermine largement la prise en charge du patient : défibrillateurs automatisés externes
Les nouveaux critères, autres que ceux composant les quatre nouvelles règles, consistent en des ajouts pour des règles existantes et notamment, des critères spécifiques liés aux DM implantables actifs, implants mammaires, filets chirurgicaux, prothèses articulaires, prothèses discales et DM implantables en contact avec la colonne vertébrale ou des règles ayant subi des modifications (par exemple, ajout des cellules dans la règle relative aux dispositifs non invasifs relatifs au stockage du sang...)
Coup de projecteur sur les dispositifs à base substances
L’un des objectifs de ce nouveau règlement UE 2017/745 (MDR) est de coller au plus proche de l’innovation. Dès lors, les législateurs ne pouvaient faire abstraction de la question des produits à base de substances, fruit d’innovations scientifiques et technologiques récentes qui agissent par des mécanismes d’action de type non pharmacologique et ne peuvent donc pas être assimilés à des médicaments.
Ces produits qui s’imposent de plus en plus comme une ressource thérapeutique précieuse, sont en train de modifier profondément le domaine de l’automédication. Ainsi, objet d’une règle dédiée n°21, le nouveau cadre réglementaire européen reconnaît et permet l’utilisation des substances complexes – notamment d’origine naturelle – dans un contexte thérapeutique allopathique et basé sur les critères de la médecine des systèmes (Systems Medicine).
Ces Dispositifs Médicaux à base de substances sont désormais classés de manière plus sévère avec pour conséquence une augmentation de leur classe. Ils ne pourront plus être classés en classe I et, en plus du marquage CE, ils sont soumis à des exigences renforcées en matière de Sécurité et Performances (EGSP) en ce qui concerne la sécurité́ et la santé des patients ou des tiers utilisateurs avec une évaluation de la conformité sur la base d’un Système de Management de la Qualité (SMQ) et du Dossier Technique comprenant notamment les données de conception du dispositif et les résultats des évaluations préclinique et clinique.
Le SMQ et la norme ISO 13485
Le Système de Management de la Qualité́ est l'un des aspects clés du processus de certification et il revêt plusieurs aspects parmi lesquels la proposition d’une stratégie de respect de la règlementation, l’identification des exigences générales en matière de sécurité́ et de performances et la recherche de solutions pour les respecter, la gestion des risques sur l’ensemble du cycle de vie du dispositif, l’évaluation clinique et le suivi clinique après commercialisation.
« La qualité est donc garantie par un système complet de contrôles
tel que décrit dans le règlement 2017/745 et certifié par la norme ISO 13485:2016. »
Tous les critères de qualité ont été renforcés :
Plus de preuves cliniques : l’évaluation clinique doit permettre de démontrer les caractéristiques et les performances du dispositif ainsi que l’évaluation des effets indésirables et du ration bénéfice / risque apporté par le dispositif. En outre, dans le cadre de l'évaluation continue des risques pour la sécurité, toutes les données cliniques post-commercialisation doivent être conservées et archivées.
Traçabilité et nouvelle banque de données européenne : grâce à un principe d’identification unique du dispositif (UDI), l’objectif est de permettre la traçabilité tout au long de la chaîne d'approvisionnement et, le cas échéant, de rappeler plus rapidement et plus efficacement les dispositifs médicaux comportant des risques liés à la sécurité. La banque de données européenne sur les dispositifs médicaux (Eudamed)sera également élargie pour fournir davantage d'informations sur les dispositifs “approuvés“.
Système de vigilance et de surveillance du marché : les organismes notifiés sont dotés d’un pouvoir accru en matière de surveillance post-commercialisation. Les audits sans préavis, les essais et les inspections aléatoires élargiront le champ d'application et contribueront à réduire les risques liés aux dispositifs dangereux. Dans de nombreux cas, les fabricants seront tenus de rédiger des rapports annuels sur la sécurité et le rendement.
Exigences essentielles de sécurité et marquage CE
Comme pour tous les dispositifs médicaux, un dispositif médical à base de substances doit obtenir un marquage CE afin de pouvoir être commercialisé en Europe, et dans les pays tiers reconnaissant le marquage CE (Suisse, Turquie, Norvège, …). Le marquage CE atteste que le produit est conforme à la législation de l'Union Européenne et respecte les exigences essentielles en matière de sécurité, de gestions des risques et de performance. Il permet également la libre circulation du produit sur le marché européen.
Pour la classe I, l’apposition du marquage CE se fait par le fabricant lui-même et sous sa responsabilité. En revanche, pour les classes IIa, IIb et III qui concernent les produits à base de substances, l’obtention de ce marquage CE se fait auprès d’un organisme notifié qui va certifier la conformité du dispositif par rapport aux normes en vigueur au niveau européen et en fonction de la classe de risque du dispositif.
Qu’est-ce qui distingue le dispositif médical à base de substances du médicament ?
L’un des piliers de la définition du dispositif concerne sa fonction principale ou mode d’action qui ne doit pas être pharmacologique, immunologique ou métabolique [1] et c’est ce qui le différencie principalement du médicament. Le mode d’action d’un dispositif médical est donc physique ou physiologique. Ce sont par exemple : une action mécanique, le remplacement ou le soutien d’un organe.
Le médicament a, quant à lui, une action qui est : [2,3]
- Pharmacologique c'est-à-dire une interaction entre la substance active du médicament et un composant cellulaire, généralement appelé récepteur, qui entraîne soit une réponse directe, soit qui bloque la réponse à un autre agent. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère totalement fiable, la présence d'une corrélation dose-réponse indique un effet pharmacologique et c’est cette action pharmacologique qui détermine les propriétés thérapeutiques du médicament ;
- Immunologique c’est à dire une action dans l’organisme par stimulation et/ou mobilisation de cellules impliquées dans une réaction immunitaire spécifique
- Métabolique c'est-à-dire la transformation d’une substance dans l’organisme y compris l'arrêt, le démarrage ou la modification de la vitesse des processus chimiques normaux participer et être disponible pour une fonction corporelle normale.
Nous ne pouvons cependant pas nier la corrélation très étroite qui existe entre dispositifs médicaux à base de substance et médicaments et il n’est pas toujours facile de dire rapidement si un produit est un dispositif médical ou un médicament, même pour les professionnels. Ces produits sont en effet susceptibles d’avoir la même indication d’utilisation (traitement ou prévention de maladies) mais le mécanisme d’action par lequel ils parviennent à leur propre effet thérapeutique est différent.
On dit alors que le produit se trouve “en zone grise“ et, dans ce cas, une commission mixte composée de membres issus de différents services publics peut déterminer si le produit est un dispositif médical, un médicament ou autres.
Dans le cas des Dispositifs à base de substances naturelles, tout comme pour les médicaments à base de plantes “traditionnellement utilisé pour“, il est impossible de démontrer une action pharmacologique. Ils ne peuvent donc pas être étudiées et considérées comme des molécules isolées ayant chacune une action pharmacologique spécifique mais davantage comme un système de substances complexes au sein duquel la synergie entre les molécules détermine les propriétés émergentes responsables de l'activité du système. En revanche, en interagissant par modulation des voies physiologiques et les réseaux du métabolisme des cellules, leur mécanisme d'action non pharmacologique par définition, tend à se rapprocher d’un mécanisme physiologique.
Application au SII et au RGO
Dans le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII), une plainte extra-digestive peut contribuer à induire les troubles. Elle peut aussi être une conséquence d’autres troubles digestifs : de nombreux signaux centraux comme le stress modulent les fonctions digestives au premier rang desquelles la motricité du tube digestif et la perméabilité épithéliale intestinale [5,6]. A l’inverse, des événements digestifs comme la fermentation des hydrates de carbone dans le côlon stimulent certaines structures de la paroi digestive et activent notamment des réseaux nerveux ou des sécrétions digestives qui constituent autant de signaux transmis au système nerveux central [5,6].
Les perturbations des communications bidirectionnelles qui existent entre le tube digestif et le système nerveux central, le “brain-gut axis“ des anglo-saxons, qui échange en permanence des signaux par voie nerveuse et par voie humorale jouent un rôle clé dans la genèse des symptômes [5,6]. En réalité, c’est la prise de conscience consécutive à la meilleure compréhension des mécanismes contrôlés par le tube digestif qui a changé notre regard et notamment, la connaissance progressive du microbiote, de la paroi intestinale ainsi que du système nerveux digestif et de leurs influences sur les grandes fonctions de l’organisme. La mise en évidence relativement récente de ces interrelations montre ainsi l’intérêt de s’attacher à renforcer la barrière épithéliale digestive pour contrôler les symptômes [5,6].
Ainsi, si la prise en charge repose sur une double approche pharmacologique et non pharmacologique des traitements et notamment, sur l’utilisation d’agents couvrants tels que les argiles naturelles [7] pour améliorer l’inconfort abdominal, des antispasmodiques, comme le phloroglucinol [8] en cas d’exacerbation des douleurs abdominales tout comme le citrate d’alvérine [9] ainsi que des laxatifs émollients ou osmotiques pour faciliter la progression des selles et leur exonération.
Une autre approche consiste en l’utilisation d’un dispositif médical à base de substances naturelles dont des polysaccharides qui, par formation d’un film protecteur, contribuent à protéger la muqueuse du contact avec les agents irritants, normaliser la perméabilité intestinale et, par voie de conséquences, diminuer les phénomènes d’hypersensibilité par une moindre stimulation des terminaisons nerveuses intra-pariétales [10,11].
Deux souches de probiotiques (Bifidobacterium infantis et Lactobacillus plantarum) ont également montré des résultats intéressants sur les ballonnements. Mais, ce sont des compléments alimentaires et non des molécules médicamenteuses, ils ne répondent donc pas aux mêmes exigences de développement par les autorités de santé, en particulier pour l’évaluation du bénéfice clinique comme de la sécurité d’utilisation [12,13].
Une méta-analyse récente a aussi confirmé l’efficacité à court terme d’un régime pauvre en FODMAPs. Toutefois, ce régime s’avère difficile à appliquer pour les patients et nécessite parfois le recours à une diététicienne [14,15].
Dans les plaintes digestives hautes dites dyspeptiques, potentiellement évocatrices de Reflux Gastro-Œsophagien (RGO), le renforcement des mécanismes de défense de la muqueuse est désormais devenu un objectif essentiel et primordial.
En effet, le renforcement de la barrière muqueuse œsophagienne comme de la qualité du mucus protecteur permet de moduler la stimulation des terminaisons nerveuses présentes dans la muqueuse. Ces approches renforcent également le fait que la stimulation des mécanismes de défense locorégionaux naturels comme la production de salive riche en bicarbonates et mucines permettent de protéger l’épithélium digestif des sécrétions gastriques.
L’approche pharmacologique, très largement utilisée depuis plus de 30 ans, qui consiste à bloquer un des récepteurs impliqués dans la production de l’acide par la cellule pariétale de l’estomac montre que cette efficacité était moindre lorsque les patients ne présentaient pas de lésions macroscopiquement visibles de l’œsophage et donc, probablement un reflux moins sévère ou, en tout cas, moins agressif pour l’intégrité muqueuse [16,17].
L’approche non pharmacologique, et non nécessairement exclusive de la précédente, consiste à renforcer la muqueuse œsophagienne à l’aide d’un dispositif médical de substances dont des polysaccharides et des minéraux naturels. Par leurs qualités physico-chimiques, ces substances vont contribuer à accroitre la résistance de la muqueuse, à neutraliser l’acidité au contact direct de la muqueuse, sans modifier le pH du mucus et de la lumière gastrique et réduire la stimulation de structures sensibles de l’épithélium œsophagien. Ils sont donc particulièrement intéressants et utiles pour compléter notre arsenal thérapeutique [18].
Conclusion
Le règlement 2017/745 relatif aux dispositifs médicaux fixe des règles et des exigences élevées en matière de sécurité́ et de performance des dispositifs médicaux, de vigilance post marché, de traçabilité… et impose aux laboratoires fabricants de se mettre en ordre de marche pour se mettre en conformité́ lors de son application obligatoire initialement fixée au 20 mais 2020, délai qui vient d’être amendé.
Toutefois, ce nouveau règlement doit aussi permettre aux médecins et aux pharmaciens de faire la part des choses et d’identifier les moyens thérapeutiques qui permettent à la fois précision et rationalité de leur démarche dans le cadre d’une approche symptomatologique ou plus globale, systémique.
Références
1. Règlement (UE) 2017/745 du parlement européen et du conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux, modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) no 178/2002 et le règlement (CE) no 1223/2009 et abrogeant les directives du Conseil 90/385/CEE et 93/42/CEE
2. Directive 2004/27/CE du Parlement Européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
3. European Commission DG Enterprise and industry. Directorate F, Unit F3 Cosmetics and medical devices. Medical Devices : Guidance document. MEDDEV 2. 1/3 rev 3
4. Directive 98/79/ce du Parlement Européen et du Conseil du 27 octobre 1998 relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.
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7. Ducrotte P. et al. Symptomatic efficacy of beidellitic montmorillonite in irritable bowel syndrome: a randomized, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2005. Feb 15 ; 21 (4) : 435-44.
8. Chassany O. et al. Acute exacerbation of pain in irritable bowel syndrome: efficacy of phloroglucinol/trimethylphloroglucinol. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May 1 ; 25 (9) : 1115-23.
9. Wittmann T. et al. Clinical trial: the efficacy of alverine citrate/simeticone combination on abdominal pain/discomfort in irritable bowel syndrome–a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Mar ; 31 (6) : 615-24.
10. Trifan A. Efficacy and safety of Gelsectan for diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: A randomised, crossover clinical trial. United European Gastroenterology Journal 2019, Vol. 7(8) 1093–1101
11. Parisio C. et al. Researching New Therapeutic Approaches for Abdominal Visceral Pain Treatment: Preclinical Effects of an Assembled System of Molecules of Vegetal Origin. Nutrients 2020, 12, 22 ; doi:10.3390/nu12010022
12. Whorwell PJ. et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2006 Jul;101(7):1581–90.
13. Ducrotte P. et al. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2012 Aug 14 ; 18(30):4012–8.
14. Schumann D. et al. Low fermentable, oligo-, di-, mono-saccharides and polyol diet in the treatment of irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2018 Jan ; 45 : 24–31.
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